¿Cómo analizar ECA donde existen diferencias iniciales significativas a pesar de la asignación al azar?

¡Estoy analizando un ECA doble ciego controlado con placebo usando un ANCOVA en R, donde el "efecto de tratamiento" predicho aparece antes de que el tratamiento haya ocurrido!

El objetivo del estudio es determinar si el tratamiento de una enfermedad reduce un comportamiento particular. Las personas con la enfermedad y el comportamiento fueron asignados al azar 50-50 en los brazos de tratamiento y control de placebo.

Como se predijo, hubo una interacción significativa entre la intervención y el estado basal de la enfermedad (todas las variables son intervalos, excepto la "intervención", que es una variable factorial de dos niveles que identifica el tratamiento frente al grupo de control):

MODEL 1:

Call:
lm(formula = follow_up_behavior ~ baseline_behavior + baseline_disease * 
intervention, data = d)

                                   Estimate Std. Error t value Pr(>|t|)    
(Intercept)                            11.28464    0.51177  22.050   <2e-16 ***
baseline_behavior                       0.77872    0.05112  15.234   <2e-16 ***
baseline_disease                        0.36726    0.23110   1.589   0.1146    
interventiontreatment                   0.74738    0.70254   1.064   0.2895    
baseline_disease:interventiontreatment -0.64681    0.31374  -2.062   0.0414 *  

La interacción se predijo porque la intervención es un tratamiento muy eficaz de la enfermedad, pero el estado de la enfermedad basal varía a lo largo de un continuo de cerca de 0 a muy alto. Por lo tanto, las personas con enfermedad basal alta obtuvieron el mayor beneficio del tratamiento y, por lo tanto, deberían haber tenido la mayor reducción en la respuesta conductual. Hasta aquí todo bien.

En una alondra, ejecuté un modelo muy similar de comportamiento de referencia :

MODEL 2:

Call:
lm(formula = baseline_behavior ~ baseline_disease * intervention, 
data = d)
                                        Estimate Std. Error t value Pr(>|t|)  
(Intercept)                             -0.6350     0.7620  -0.833   0.4062  
baseline_disease                         0.7422     0.5016   1.480   0.1415  
interventiontreatment                    1.1941     1.0611   1.125   0.2626  
baseline_disease:interventiontreatment  -1.3320     0.6510  -2.046   0.0428 *

Como puede ver, existe una interacción significativa muy similar entre el estado de la enfermedad y el grupo de intervención, aunque la intervención aún no se haya producido. Esto parece ser un fracaso de la aleatorización.

Mi principal preocupación es que debido a que el seguimiento del comportamiento está muy relacionado con el comportamiento basal, la interacción significativa en el primer modelo se debe a la interacción preexistente observada en el segundo modelo y, por lo tanto, no es una consecuencia de la intervención.

Mis preguntas son:

1. ¿Realmente tengo un problema?

2. Si es así, ¿incluye baseline_behavior como una variable de control en el modelo 1 que soluciona el problema, es decir, garantiza que la interacción significativa en este modelo no es una consecuencia de la interacción preexistente observada en el modelo 2 sino que se debe a la intervención?

3. Si incluir baseline_behavior como control es insuficiente, ¿hay algo que pueda hacer para salvar el estudio?

Muchas gracias de antemano por cualquier ayuda o ideas.

Si hay suficientes datos para hacer esto, incluya las covariables de línea de base más significativas en el modelo que le brindan una forma de ajustar el desequilibrio de covaraita. Hay un libro interesante de Vance Berger que aborda específicamente el tema del desequilibrio de covariables en los ensayos clínicos y cómo detectarlo.